Kolejna „wielka rzecz” dla nowotworów krwi zaprezentowana na ASH 2019


Perspektywa „gotowego” produktu, a nie takiego, który musi być hodowany indywidualnie dla każdego pacjenta, jest „bardzo ekscytującą” propozycją, mówią eksperci omawiający nowe dane, które zostaną zaprezentowane na nadchodzącym American Society of Hematology (ASH) spotkanie.

W ciągu ostatnich kilku lat wiele uwagi poświęcono produktom z limfocytów T chimerowego receptora antygenu (CAR) do leczenia białaczek i chłoniaków.

Produkty te znalazły się w centrum uwagi podczas spotkania, głównie „ze względu na ich niesamowitą skuteczność” – skomentował sekretarz ASH Robert A. Brodsky, MD, profesor medycyny i dyrektor oddziału hematologii w Johns Hopkins School of Medicine w Baltimore, Maryland .

„Ale ma kilka wad, a jedną z nich jest czas i koszty, jakie zajmuje wytworzenie produktu komórek T CAR dla konkretnego pacjenta”, powiedział.

Stworzenie takiego produktu może zająć 2 tygodnie, ponieważ proces składa się z kilku kluczowych kroków. Krew pobrana od pacjenta musi zostać przygotowana, zapakowana i wysłana do specjalistycznego zakładu produkcyjnego, w którym komórki są genetycznie modyfikowane i hodowane w hodowli, a następnie produkt – przygotowany specjalnie dla tej jednej osoby – jest transportowany z powrotem i podawany do cierpliwy.

W tym czasie pacjent może ulec pogorszeniu, a nawet umrzeć.

Są to pacjenci, którzy wyczerpali już wszystkie inne formy terapii, zauważył Brodsky. „Tylko dwie trzecie pacjentów, którzy są zapisani… faktycznie je przyjmuje”.

Właśnie dlatego perspektywa gotowego produktu, który mógłby zostać natychmiast wykorzystany, jest tak atrakcyjna.

Jedno podejście ma na celu opracowanie ogólnych komórek T CAR, które mogłyby być stosowane u wszystkich pacjentów (zamiast zindywidualizowanych produktów).

Jeden z takich projektów, pierwszy w swoim rodzaju multiantigen ukierunkowany na gotową komórkę CAR NK o zmodyfikowanej trwałości w leczeniu nowotworów limfocytów B (opracowany przez Fate Therapeutics, opisany w streszczeniu 301), udowodnił słuszność koncepcji , skomentował Brodsky. Obecnie planowane są badania kliniczne.

Jednak inne podejście jest znacznie dalej na ścieżce rozwoju, a wyniki już z dużego badania fazy 2 są „bardzo ekscytujące”, powiedział Brodsky.

Praca została wybrana na sesję plenarną – która ukazuje tylko sześć streszczeń z 4900 zaprezentowanych – i będzie zawierała mosunetuzumab (Genentech / Roche, streszczenie 6).

Mosunetuzumab jest bi-swoistym przeciwciałem skierowanym zarówno na CD3 (na powierzchni komórek T), jak i CD20 (na powierzchni komórek B). Przekierowuje komórki T, aby zaangażować i wyeliminować złośliwe komórki B, wyjaśniają w skrócie zespół badawczy.

„Chodzi tutaj o to, że to przeciwciało monoklonalne angażuje komórki T i kieruje ich cytotoksycznością wobec komórek B – jest to w zasadzie przeciwciało wykorzystujące własne komórki T pacjenta do robienia tego, co zrobiłaby komórka T CAR” – wyjaśnił Brodsky.

Badanie, które ma zostać przeprowadzone, przeprowadzono u 218 pacjentów z nawrotowym / opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym, z których 23 pacjentów było już leczonych limfocytami T CAR, więc są to pacjenci bardzo oporni na leczenie, zauważył.

Wyniki pokazują, że 64% pacjentów odpowiedziało, a 42% miało całkowitą odpowiedź, a czas trwania odpowiedzi wynosi obecnie do 9 miesięcy, powiedział.

„To bardzo ekscytujące badanie i jest to duże badanie” – zauważył Brodsky, wskazując, że niektóre wczesne próby z komórkami T CAR zostały przeprowadzone tylko u 20–30, czasem 50 pacjentów. „Więc to mówi ci, że jest to o wiele łatwiej dostępne” – dodał. Jest to produkt, który można natychmiast zastosować u wszystkich pacjentów.

Nadal istnieje wiele pytań dotyczących tego podejścia: czy będzie ono tak samo skuteczne jak komórki T CAR? Czy to będzie o wiele tańsze? Czy to będzie trwałe?

Brodsky powiedział, że przyszłe próby będą musiały zbadać te problemy, ale dotychczasowe dane są „bardzo obiecujące”.

Na razie dodał: „Myślę, że limfocyty T CAR pozostaną. Pytanie brzmi: czy te bi-specyficzne przeciwciała wkroczą w ich użycie?”

Brodsky zastanawiał się również, czy historia się powtórzy. Przypomniał, że w latach 80. i 90. XX wieku naciskało na wytwarzanie swoistych dla pacjenta przeciwciał monoklonalnych do leczenia chłoniaków, szczególnie chłoniaków o niskim stopniu złośliwości, ale „już o tym nie słyszysz, a przyczyną jest rytuksymab”, powiedział. .

Rituximab (Rituxan, Genentech / Roche, teraz dostępny również jako leki biopodobne) jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD20 na komórkach B, szeroko stosowanym w leczeniu chłoniaków z komórek B.

„Okazało się, że jest skuteczny u większości pacjentów, a producent był łatwiejszy i tańszy niż wytwarzanie przeciwciał specyficznych dla pacjenta” – powiedział Brodsky.

W tej chwili pytanie brzmi, czy przeciwciała bispecyficzne zrobią to samo, kontynuował.

„Te bi-specyficzne przeciwciała wnikają w domenę limfocytów T CAR. Jeśli mogą zrobić to samo, co limfocyty T CAR, mogą być dużym postępem” – stwierdził Brodsky. „Ale jak dotąd nie mamy danych, by powiedzieć, że historia się powtórzy”.

Największe spotkanie hematologiczne na świecie

Brodsky rozmawiał z dziennikarzami podczas webinarium podglądowego przed dorocznym spotkaniem ASH, które odbędzie się w dniach 6-10 grudnia w Orlando na Florydzie.

Oczekiwano ponad 25 000 uczestników z ponad 115 krajów, „to największa konferencja hematologiczna na świecie”, powiedział Aaron Gerds, MD z Cleveland Clinic w Ohio, który jest przewodniczącym komitetu ds. Komunikacji ASH. „To naprawdę wspaniałe spotkanie umysłów” – dodał.

Kilka prezentacji będzie zmieniających praktykę, skomentował obecny prezydent ASH Roy Silverstein, MD, wydział medycyny, Medical College of Wisconsin w Milwaukee.

Wśród nich są dwie prezentacje, które będą dotyczyły zakrzepicy żylnej, zarówno zakrzepicy żył głębokich, jak i zatorowości płucnej. To pozostaje „bardzo znaczący problem kliniczny i problem zdrowia publicznego”, powiedział, z ponad 900 000 przypadków rocznie w Stanach Zjednoczonych.

Problem jest rzadki u dzieci, kontynuował, ale „to prawdziwy problem” u dzieci hospitalizowanych, na przykład z powodu wrodzonych zespołów serca i tych z rakiem, z których wiele wymaga cewników założonych na stałe. Dodał, że standardowym leczeniem jest heparyna drobnocząsteczkowa, ale wymaga to codziennych lub dwa razy dziennie wstrzyknięć podskórnych, co nie jest łatwe do wykonania u tych przewlekle chorych dzieci, dodał.

Nowe dane z badania fazy 3 Einsteina-Jr (streszczenie 164) przeprowadzonego u 350 dzieci wykazały równoważność nowego płynnego doustnego preparatu rywaroksabanu (Xarelto, Janssen) z dozowaniem obliczonym na podstawie masy ciała.

„Wierzę, że będzie to nowy standard opieki”, przewidział Silverstein. Zauważył, że to wskazanie pediatryczne „nie zostało jeszcze zatwierdzone przez FDA, ale należy się spodziewać tego stosunkowo szybko”.

Inne dane, które Silverstein przewiduje, a może ma nadzieję, zmieni praktykę pochodzą z badania wykazującego brak korzyści i potencjalną szkodę wynikającą ze stosowania aspiryny u pacjentów, którzy już przyjmują bezpośrednią doustną terapię przeciwzakrzepową (DOAC) (streszczenie 787). Te nowe środki są obecnie stosowane w leczeniu pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami zakrzepicy żylnej, ale obecnie wielu z nich przyjmuje aspirynę, w wielu przypadkach z powodów, które nie są tak naprawdę wskazane, skomentował.

W badaniu oceniano 645 pacjentów odpowiednio leczonych DOAC, ale także przyjmujących małą dawkę aspiryny. Badacze stwierdzili, że chociaż nie miało to wpływu na częstość nawrotów zakrzepicy lub udaru mózgu, zaobserwowano wzrost istotnego klinicznie nieistotnego krwawienia, co spowodowało zwiększenie liczby wizyt lekarskich i hospitalizacji.

„Jest to dobry dowód dla naszych lekarzy środowiskowych, że pacjenci z DOAC nie muszą przyjmować aspiryny, chyba że istnieją wyraźne wskazania lub uzasadnione powody, takie jak niedawne stentowanie lub choroba wieńcowa zawału mięśnia sercowego” – powiedział Silverstein.

Abstrakty zmieniające praktykę na temat dwóch białaczek

Jak zauważył Brodsky, w kilku ostatnich streszczeniach znajdą się dane z badań klinicznych, które mogą zmienić praktykę kliniczną.

Jedna z tych funkcji blinatumomab (Blincyto, Amgen), opisany jako bi-specyficzne przeciwciało angażujące komórki T (BITE), które zostało już zatwierdzone do stosowania w ostrej białaczce limfoblastycznej prekursorowej / opornej na komórki B prekursora.

„WSZYSTKO było bardzo uleczalną chorobą u dzieci i młodych dorosłych, ale znaczny odsetek tych pacjentów nawraca, a kiedy to robią, jest to prawdziwy problem” – wyjaśnił Brodsky. „W tym momencie główny nacisk położono na powrót do pełnej remisji i przeniesienie do przeszczepu” – kontynuował – „ale bardzo trudno jest przywrócić tych pacjentów do remisji”.

Nowe dane pochodzą z randomizowanego badania fazy 3 z udziałem 288 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z pierwszym nawrotem WSZYSTKIEGO o wysokim lub pośrednim ryzyku u wszystkich, którzy przeszli konsolidację po reindukcji przed przeszczepem blinatumomabem lub standardową chemioterapią (streszczenie LBA1) .

Wyniki pokazały, że 73% pacjentów leczonych blinatumomabem w porównaniu z 45% standardowej chemioterapii było w stanie przejść do przeszczepu, a produkt był również mniej toksyczny i doprowadził do dłuższego okresu bez progresji i ogólnego przeżycia w porównaniu z chemioterapią, powiedział Brodsky.

„To naprawdę zmienia praktykę” – skomentował, dodając, że blinatumomab „wyraźnie stanie się nowym standardem opieki w nawrotowej / opornej na leczenie ALL”.

Brodsky przewiduje również zmianę praktyki leczenia ostrej białaczki szpikowej (AML), reagując na dane z badania QUAZAR fazy 3, w którym doustną płynną formulację azacytydyny (CC-486, Celgene) zastosowano jako leczenie podtrzymujące (streszczenie LBA3) .

Badanie przeprowadzono u 472 pacjentów z AML o niskim ryzyku w pierwszej remisji. „Nietrudno jest doprowadzić tych pacjentów do remisji” – skomentował Brodsky. „Problem polega na utrzymaniu ich w remisji”.

Nowe dane pokazują, że azacytydyna poprawiła wyniki w porównaniu z placebo oraz najlepszą opiekę podtrzymującą pod względem mediany całkowitego czasu przeżycia (24,7 vs 14,8 miesiąca) i mediany czasu przeżycia bez nawrotów (10,2 vs 4,8 miesiąca).

„Jest to zmieniający praktykę proces u dorosłych z AML o niskim ryzyku” – powiedział Brodsky.

Celgene ogłosiła najlepsze wyniki z próby we wrześniu 2019 r. I powiedziała w tym czasie, że planuje przedłożenie regulacyjne dla CC-486 w pierwszej połowie 2020 r.

Kolejny, ostatnio przełomowy streszczenie wyróżniony przez Brodsky'ego, zawiera nową kombinację trojaczki do stosowania w szpiczaku mnogim. W badaniu fazy 3 CANDOR z udziałem 466 pacjentów z nawrotowym / opornym na leczenie szpiczakiem mnogim badano dodanie daratumumabu (Darzalex, Amgen) na carfilzomib (Kyprolis, Amgen) i deksametazon (streszczenie LBA6).

Terapia trypletowa daratumumabem, karfilzomibem i deksametazonem wykazała „wyraźnie poprawioną” przeżywalność bez progresji w porównaniu z dubletem karfilzomibu i deksametazonu (mediana nie została osiągnięta w porównaniu do 15,4 miesiąca). Brodski zauważył również, że trojaczka uzyskała głębsze odpowiedzi, i przewiduje, że trojaczka zmieni się w tej populacji pacjentów.

Amgen opublikowała najlepsze wyniki z badania we wrześniu 2019 r. I powiedziała, że ​​przygotowuje raport regulacyjny na podstawie tych danych. Obecnie daratumumab jest zatwierdzony do stosowania w nawrotowym / opornym na leczenie szpiczaku mnogim w monoterapii, w skojarzeniu z deksametazonem lub deksametazonem i lenalidomidem.

Szybko poruszające się pole

Silverstein skomentował, że oprócz wszystkich nowych danych, które zostaną przedstawione, spotkanie ma również liczne sesje edukacyjne. Dodał, że zostaną wydane nowe wytyczne kliniczne i zaktualizowane rekomendacje, a sesje cieszą się dużą popularnością wśród uczestników. Opisał te sesje jako „ćwiczenia praktyczne”, dodając, że klinicyści stwierdzili, że „sesje te są bardzo pomocne w poprawie opieki nad pacjentami”.

Silverstein skomentował, że hematologia jest bardzo szybko rozwijającą się dziedziną i wszyscy muszą nadążać za nią. Zasugerował, że jest to miejsce na spotkanie ASH.

Medscape Medical News będzie miał zespół dziennikarzy na spotkaniu raportujących o nowych danych w miarę ich prezentacji. Jeśli jesteś na spotkaniu, zatrzymaj się i przywitaj na Medscape stoisko (# 423).

Silverstein informuje o własności kapitału w Pfizer; Gerds donosi o związkach z Apexx Oncology, Celgene, CTI BioPharma, Biosciences, Incyte, Roche i Samus Oncology; Brodsky informuje o relacjach z Achillion, Alexion i UpToDate.

Aby uzyskać więcej informacji z Medscape Oncology, dołącz do nas na Świergot i Facebook.